De to bedste venner Leonard Hofstadter og Sheldon Cooper er videnskabelige genier, men er socialt udfordrede uden for laboratoriets vægge. På trods af dette har Leonard giftet sig med sin smukke og gadesmarte nabo, Penny, og Sheldon har endelig taget den succesfulde neurobiolog, Amy, som sin kone. Samtidig med at ingenøren Howard og mikrobiologen Bernadette udforsker verden som ægtepar med to børn, overvejer astrofysikeren Raj at indgå i et traditionelt, arrangeret ægteskab frem for at finde en kæreste.