In der vierten Staffel sieht sich Supergirl einer größeren Bedrohung gegenüber als je zuvor – einer neuen Welle von Anti-Alien-Gefühlen, die sich in National City ausbreitet und von Agent Liberty angefacht wird. Während Kara eine neue Reporterin bei CatCo, Nia Nal, betreut und versucht, die Macht der Presse zu nutzen, um ein Licht auf die Probleme zu werfen, die die Stadt auseinanderzureißen drohen, erhebt sich Supergirl in die Lüfte, um gegen die vielen Bösewichte zu kämpfen, die dabei auftauchen Ära der Spaltung.